新闻专题 | 生命与健康科学学院杜洋教授在国际顶级期刊Cell连发两篇论文

Q1：能用比较通俗的语言介绍一下您5月9日在Cell期刊上发表的研究成果吗？

我们研究的是G蛋白偶联受体，缩写叫GPCR，是人类基因组编码的最大膜蛋白超家族，人体里面有800多种GPCR。我们平时吃的药大部分都是要作用于药物靶点的，而GPCR这一类受体就是人体内最大类别的药物靶点，现今医药市场上约40%的药物分子都以GPCR作为药物靶点。我们研究GPCR的结构和功能，以便利用这些信息来设计药物。

我过去在斯坦福大学七年左右的时间，主要是运用多种技术手段综合地对GPCR信号分子复合物的结构和功能进行研究。之前科研人员对GPCR解析的尝试都是在特定状态下的瞬时晶体结构，对于GPCR和它的信号分子之间的相互作用动力学细节并没有深入的了解。GPCR同G蛋白的结合或者解离是瞬时并且高度动态的过程，了解这个动态过程的各种信息对研究GPCR和细胞信号转导具有非常重要的意义。打个比方，动画片有不同的关键帧，之前我们只能看到每个帧的画面，但是如果想了解从帧到帧之间的过渡状态，只依赖原本的结构生物学的方法——包括普通晶体学和冷冻电镜等方法——就有局限性了。

所以为了监测毫秒级的早期分子相互作用事件，我们就运用并改进了一些生物物理学的方法，主要包括两种，一种叫脉冲型氢氘交换（Pulsed HDX-MS），另一种叫X射线辐射裂解蛋白印记（X-ray Footprinting）。以我为第一作者的这篇论文是运用这两种方法首次分析研究 beta2肾上腺素受体-G蛋白复合物组装过程的动力学信息。这两种方法是用同位素置换或高强度的光源照射这个受体蛋白，使蛋白表面被修饰，根据蛋白表面跟环境之间容积的接触程度的不同，蛋白不同部位的修饰程度也会不同。我们通过质谱的方法研究修饰程度的不同，从而了解受体蛋白复合物构象的变化。通过所获得的动力学信息就能研究GPCR是怎么和它的信号分子之间进行时序性相互作用的，进而了解GPCR关于信号分子调控这一重要的生物学问题。因为只有了解清楚GPCR的整个结构、调控机制等相关信息后，才能够充分利用这个系统的信息来帮助设计药物。

图为2019年5月9日在Cell期刊发表的题为Assembly of a GPCR-G Protein Complex的研究论文，杜洋教授为第一作者。

Q2：那么这两篇论文有哪些联系呢？

我的博士后导师是Brian Kobilka教授, 他2012年获得诺贝尔化学奖就是因为他对G蛋白偶联受体的基础性的研究。他以前在杜克大学做博士后的时候，他的导师Robert Lefkowitz教授是最早研究GPCR的科学家之一。从1987年Kobilka教授就开始研究GPCR，他是全世界第一个发现并克隆肾上腺素所作用于人体的受体基因，就是一个GPCR，称为b2肾上腺素受体（b2 adrenergic receptor, b2AR）。这个受体也是到目前为止作为模式受体研究得最清楚的一个GPCR，多种市场上的心血管药物作用于此受体。在克隆了这个受体的基因以后不久，Kobilka教授就到斯坦福大学开始了独立的研究生涯。从助理教授一直到正教授的整个过程中，他一直在研究这个b2肾上腺素受体。尽管一开始并不顺利，但他一直坚持GPCR的结构生物学研究，2007年终于在顶级期刊Science（与Raymond Steven教授合作）和Nature（单独使用抗体稳定技术结晶）上发表三篇文章，解析了b2肾上腺素受体的晶体结构，同时提出了很多创新性的研究方法。在这之后他又解析了这个受体的一系列构象状态结构。一直到四年以后的2011年5月，在苏州举办的、由施一公教授组织的冷泉港膜蛋白学术会议上，第一次来中国的Kobilka教授报道了他的课题组成功地解析了第一个GPCR-G蛋白信号分子复合物的晶体结构，这个成果在会议上震惊四座。之后不久，他就获得诺贝尔奖提名，并在2012年与自己的导师Lefkowitz教授共同获得诺贝尔化学奖。

2011年Kobilka教授第一次来到中国的时候，是我在中科大读博的最后一个学期。当时我正在准备申请出国做博士后，于是就发了邮件给Kobilka教授。那个时候他的研究组网站看起来常年没有更新，也没有招聘信息，更没有获得诺贝尔奖以后的曝光度。但是我在准备博士后申请时查感兴趣领域的结构生物学家的研究情况时，我已经感觉到Kobilka教授应该是一个杰出的科学家。于是我就打算发信试一下，也没有期待他能回复我，因为想进他的实验室的人实在太多了，很多都是哈佛耶鲁这种世界名校背景的。当时他在北京，他以为我也在北京，因为中科大名字里有“of China”嘛（笑），他就让我去他住的酒店的咖啡厅面试。我当时在合肥，收到他的邮件的之后立刻就买了机票当天晚上就飞过去了。面试时我就讲我的工作，因为我准备的很充分，他说对我印象很好，当时就给我offer了。后来他告诉我，我当时申请邮件里的cover letter格式很新颖，态度很诚恳，让他特别注意很加分，因为你知道有些一看就是同时和多个教授发的雷同申请信是很容易看出来的。2011年12月我第一次到美国，就在斯坦福的Kobilka实验室做博士后，然后做了四年半之后就提升为斯坦福大学医学中心的staff scientist。

至于这两篇论文到底是什么关系，打个比方，2011年Kobilka教授解析了第一个GPCR-G蛋白信号分子复合物的结构之后，相当于走通了第一条道路。GPCR会和多个下游信号分子相互作用，就如同在分岔路口往前有多条道路，可以走道路A，也可以走道路B、C、D。当时他搞通了一条路的路况，但是对其他的路怎么走还没有足够的认识。我在斯坦福Kobilka实验室的这几年间一直在研究多个GPCR信号分子复合物的结构和功能，也就是研究其它道路的路况。2017年我对另外一对基础重要的GPCR-GRK复合物的研究成果在Cell得到了发表（注：原文引用为 Komolov KE, Du Y, Duc NM, Betz RM, Rodrigues JPGLM, Leib RD, Patra D, Skiniotis G, Adams CM, Dror RO, Chung KY, Kobilka BK, Benovic JL. (2017). Structural and Functional Analysis of a β2-Adrenergic Receptor Complex with GRK5. Cell. 2017 Apr 20;169(3):407-421.e16.，杜洋教授与Komolov博士为共同第一作者）。今年5月9号同期发的两篇文章是通过结构（晶体学手段）和功能（生物物理学手段）对通过G蛋白转导这条道路进行了更深入系统地研究。其中一篇我是第一作者，项目也是由我主导的。另一篇的第一作者是Kobilka教授在清华大学的博士后研究员刘翔宇博士，而我作为文章的共同作者，参与了研究并有实质性的贡献。这两篇文章相互支撑，虽然在研究方法上有不同，但是解决的都是同一个有广泛兴趣的生物学问题。

图为2019年5月9日在Cell期刊发表的题为Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation的研究论文，杜洋教授为共同作者

Q3：可以分享一些Kobilka教授的故事吗？

Kobilka教授做事低调、性格温和、为人谦虚。同时，他也是一个非常好的导师。我在Kobilka实验室这几年，从来没有看到他因为任何事情对学生语气生硬过，更别说发脾气了。他总是非常顾及别人的感受，如果实验室有人粗心犯了错误，他不会选择直接去找这个学生，而是在组会上把这个错误作为一般性的问题提出来。我从他身上没感觉到一丁点有些大牛老板的那种push（施压）。

Kobilka教授毕业于耶鲁大学医学院，拿到的是MD医学博士学位。在华盛顿大学做了几年内科住院医生后，基于对科学的热爱，他毅然决然地踏上了充满未知的科研之路。Kobilka教授没有在学生时期修过结构生物学的课程。但是他为什么能够在结构生物学的领域如此成功呢？我觉得这主要归结于他对待科学的态度、多领域的研究背景和科学的思维方式。很多人应该不知道，Kobilka教授在自己实验室早期从事了大量的细胞生物学、生理学和生物化学的研究工作。他在基于转基因小鼠的心脏生理研究上其实也做出了很出色的工作。加上好奇心驱动，他对相关的广泛领域都有所涉猎，具有广泛的知识面和对多个领域技术研究特点的出色理解。这让他在结构生物学领域具备了扎实的基础。我能一直感受到Kobilka教授对科学那种inherent（内在）的热爱。他一直被好奇心驱使着想要回答一些重要的生物学问题。他和我讨论课题时，经常使用的一个句式是：‘I am very interested in …’来表达他希望我关注并且回答的问题。实验室的每个同事都被Kobilka教授对科研的这种热爱所感染，都在享受着艰辛科研工作中所带来的乐趣。

Kobilka教授是一个很简单的人，每天踏实专心地做科研，不在乎名利，在科研进行不顺利的时候也从不放弃，从事一项研究几十年如一日，如果不是对着自己的研究有着足够的热爱，是很难做到的。虽然已经得了诺奖这一科学家的最高荣誉，他直到今天仍然从事着最前沿的研究，并且对自己的学生非常负责任。Kobilka教授在清华有一个实验室，他每隔几天就会和清华的学生们视频会议来了解他们的进展。他对每个自己学生课题细节进度的掌握程度让人惊讶。

每当Kobilka教授在媒体面前发表获奖感言时，他一直都特别强调众多合作者的贡献。他说对于他工作的认可，也相当于对于合作者工作的认可。如果能了解一下Beta2肾上腺素受体和G蛋白的复合物结构，大家应该能认识到，没有很多合作实验室的协助，单靠一个实验室，要解析这个结构是非常困难的，甚至在短期内是不可能的。坦诚地说，Kobilka教授的GPCR研究涉及到非常多前沿的技术，而往往一个实验室很难在多方面都非常专业，所以需要多方面出色的合作者一起共同来解决问题。那么为什么这么多出色的科学家都愿意与Kobilka教授合作呢？我观察到，Kobilka教授遇到非自己专长的知识范畴时，会如同一个学生一样，非常谦虚地主动联系相关的研究者，即使之前完全不认识，也不管对方的资历是深或是浅。他一直非常肯定合作者的贡献，让每个合作者都心悦诚服，这种精神非常值得学习。

图为斯坦福Kobilka实验室全家福，拍摄于2012年，右二为时任Kobilka实验室博士后研究员的杜洋教授。

Q4：您为什么选择加入香港中文大学（深圳）？

2017年的时候我拿到了密歇根大学安娜堡（UMich）的tenure-track assistant professor的offer。美国顶级名校招聘教授有非常严格的程序和评价标准。当时去密大面试三轮，面谈了30多位教授，每次面试和演讲感觉自己的人生都得到了深刻的历练。密大医学院有非常强大的公共平台，特别是一整套由资深药厂高管去运作的成熟药物筛选和转化平台。当时医学院院长等校领导我都见了，甚至实验室的空间都给我分好了，启动经费都差不多批了。

突然2017年的时候，朱宝亭教授发邮件给Kobilka教授邀请他来深圳建立新药开发的研究院。深圳要创建全球科技创新中心城市，有一个十大行动计划。其中一项就是未来几年邀请几位自然科学领域的诺贝尔奖获得者来到深圳建立诺贝尔奖科学家研究院，从而带动粤港澳地区相关领域的基础应用研究和产业发展。因为Kobilka教授一直有个梦想就是基于GPCR的研究成果，做下游的新药开发和成果转化。他感觉深圳的转化平台和创新环境支持比较好。当时就是想在清华做偏基础研究的上游，在深圳做偏应用的下游，这样就形成了一个完整的新药开发链。所以当时就确定下来要来深圳看看。虽然我当时已经想好要去密歇根大学开始我的独立科学生涯了，但是Kobilka教授希望我陪他一起第一次去深圳看看。我2017年4月和我导师第一次来到这边，他对于深圳和我们学校印象很深刻，很快就举行了研究院的成立仪式。当时Kobilka教授只提了一个要求，就是要建冷冻电镜研究平台，因为他知道冷冻电镜是我们这个领域未来做前沿新药开发研究的利器，而且成本高昂又不是说建就建的。很感谢徐扬生校长、深圳市和龙岗区政府对我们非常支持，冷冻电镜才能建起来。Kobilka教授回到美国和我长谈了一次，虽然他知道现在美国研究经费紧缩情况下，能拿到美国名校教授offer非常不容易，但是还是希望我可以回国去深圳，把自己在斯坦福实验室学到的东西应用在新研究院的建立和发展上。我自己考虑了一段时间之后也觉得，深圳有坚实的经济支撑、很好的科技创新环境和科研投入支持。再加上来到港中深，能深刻感受到徐校长的带领下，大学发展蒸蒸日上未来可期，也对自己在这里发展很有信心。总体上感觉很好，当时就定下来了。所以我应该算是Kobilka研究院最早期的成员之一，即便在美国期间也和先期入职的任若冰教授保持密切的互动，一起参与研究院的规划建设。

图为2017年4月港中大（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院成立仪式

Q5：您对我校Kobilka研究院的未来有着怎样的期待？

目前我们的研究院的全职PI已经有叶教授、朱教授、若冰、Goran和我了。申请加入研究院每个候选人的简历Kobilka教授都要亲自过目，他觉得合适的才会交给学院安排面试，希望组成一个围绕新药研发、各个相关专业领域有突出成绩的教授团队。若冰是在清华的时候认识Kobilka教授的，他后来又到斯坦福Kobilka教授实验室短期见习过，我们也是在中科大读书期间认识多年。Goran原来在加州大学伯克利分校做博士后，也是当时去斯坦福让Kobilka教授面试过才把他推荐过来的。包括即将入职的胡红丽博士, 她在斯坦福做博士后的导师和Kobilka教授是多年紧密的合作伙伴，Kobilka教授觉得她非常优秀，就把她推荐过来了。

我们的发展方向应该还是按照Kobilka教授的理念，偏重于科研成果的转化和创新药物的开发，并和斯坦福和清华的同事们保持密切的交流合作。同时我们也会充分和大学和学院内甚至是不同学院的研究人员开展合作。例如我和Warshel研究院的竺立哲教授就在合作研究GPCR的动力学过程上达成了合作计划。我可以用实验手段来研究GPCR，他可以从计算生物学的角度来研究，殊途同归，最后都是要解决同样的问题。同样地，我校的大数据研究院等其他团队也可以帮助到我们做药物开发的研究工作。我们很快会发展到差不多8-10个左右的PI，大家通力合作，争取做出高质量的科研成果。同时，我们也在计划和产业界进行更多的合作，既要找来企业界投资我们的团队和研究，又要找到能负责科研成果转化的单位和企业。以前一个新药的研发周期平均是10年到15年，我们希望借助大数据等技术和团队努力把研发周期缩短，为粤港澳大湾区药物开发这一国家重要战略产业做出贡献。相信在Kobilka教授领导、大学和政府支持下，科比尔卡创新药物开发研究院的未来可期，我们每一个研究院成员都充满信心。

人物简介

杜洋博士2011年于中国科学技术大学取得博士学位。之后赴斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系，师从2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡(Brian Kobilka)教授从事G蛋白偶联受体(GPCR)相关的博士后研究工作，并于2016年底转为斯坦福医学中心固定职位的研究科学家(Research Scientist)工作。期间获授美国心脏协会(American Heart Association)全额博士后奖学金和斯坦福心血管研究所资助等，并获得美国密歇根大学安娜堡分校医学院药学系助理教授职位(已婉拒)。杜博士的主要研究方向是以β2肾上腺素受体(beta-2 adrenergic receptor)等重要药物靶点的G蛋白偶联受体(GPCR)为对象，研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。GPCR作为人体基因组最大膜蛋白超家族，现今市面约40%药物以其作为药物靶点。杜博士迄今已发表36篇高质量SCI论文(10篇第一或共第一作者论文：斯坦福工作期间发表在Cell两篇，JACS两篇和Chem. Sci.一篇)，包括在Cell、Nature、JACS、Chem. Sci.等国际顶级期刊等报道的一系列突出的科研成果。杜博士现为香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院助理教授，博士生导师，同时担任香港中文大学(深圳)科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员，领导研究组继续从事GPCR的研究和新药开发工作。